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2019年15大臨床試驗失敗案例盤點

2019-12-17 作者:佚名   來源:生物製品圈 我要評論0
Tags: 臨床試驗  藥物研發  

臨床試驗是獲得新藥上市許可的最重要步驟,也是新藥研製過程中最昂貴的,而且從首次給藥試驗到上市的整個項目的也可能花費研究者和投資人巨大的時間。

當然,一旦臨床試驗到達關鍵的實質性階段,上市的可能性就會提高。但是每年在投入數百萬甚至數十億美元之後,很多藥物最終都失敗了。

本年度的15大臨床試驗失敗案例已經出爐,其中包括我們認為失敗的臨床試驗對我們的研究者和等待新藥上市的患者產生了重大的影響。

對於投資人而言,這可能意味著浪費大量的資源以及失去了最合適的商機,並且在某些情況下,對治療平台乃至整個公司的未來都提出了不可估量的影響和損失。對於患者來說,我們將這些案例的重點放在那些在臨床試驗中沒有達到預期效果而沒有被批準的治療方法中,或許以後有可能在臨床上會有更多的希望。

這15大臨床試驗失敗案例包括針對侵略性腦癌,阿爾茨海默氏病和非酒精性脂肪性肝炎的多項試驗,這些試驗均被認為是藥物開發過程中極為困難的疾病。同時,在過去幾年中,整體心力衰竭取得了一些進展,但有些方法仍然對治療有抵抗力。

15大臨床試驗失敗案例中包括了大小不同的公司,甚至包括了世界上最知名的公司。諾華(Novartis)投資了2019年最大的3項失敗,而AbbVie和Biogen/Eisai則投資了2項試驗。從技術上講,此名單囊括了從小分子到生物製劑,疫苗,基因療法和基因編輯藥物的各個方麵。

Depatux-M

適應症:膠質母細胞瘤

公司:AbbVie

高度神經膠質瘤(HGG)是最難治療的腫瘤之一,在我們按字母順序排列的列表中,第一個是艾伯維(AbbVie)的抗體藥物結合物Depatux-M。

Depatux-M(depatuxizumab mafodotin)在3期INTELLANCE-1臨床試驗中的新診斷成膠質母細胞瘤(GBM)患者中效果達不到預期而失敗,它是HGG的一個子類別,它是由稱為星形膠質細胞的腦細胞形成的,被認為是生長最快,最惡性的腫瘤形式。

目前,GBM患者大多都接受了外科手術和化學/放療的治療,但患者的前景仍然黯淡,平均生存時間僅為12-18個月,診斷後僅有5%的存活率。

過去針對GBM開發新藥的努力幾乎是一敗塗地,研究道路上充斥著失敗,而羅氏(Roche)的VEGF抑製劑重磅炸彈阿瓦斯汀(bevacizumab)是少數獲得FDA批準用於該癌症的靶向藥物之一。

Depatux-M(以前為ABT-414)是EGFR抑製劑,包括一係列在過去的試驗中在GBM中幾乎沒有成功的小分子和抗體藥物。艾伯維(AbbVie)認為,在其他EGFR藥物治療失敗的情況下,將靶向EGFR的抗體與化學藥物有效結合將有助於其成功,但對5月份INTELLANCE-1臨床數據結果打消了這些希望。

事實證明,ADC沒有顯示出對治療的有效,並且在沒有功能信號的情況下,研究的獨立數據監控委員會建議應將其放棄。該藥物還已經在神經膠質肉瘤和非小細胞肺癌NSCLC)以及其他實體瘤中進行了測試,但不再出現在AbbVie的產品線中。艾伯維(AbbVie)起源於該藥。

由於GBM難以克服,對Depatux-M的期望並不特別高,這與AbbVie的另一個花費數十億美元ADC藥物 Rova-T的結果不同,後者也進入了我們的2019年榜單(見下文)。然而,這對公司的新推出計劃是一個打擊,因為其年銷售額200億美元的Humira在生物仿製藥競爭中開始下滑。

Elenbecestat

適應症:阿爾茨海默氏病

公司:Biogen

Biogen公司和Eisai公司聯合研製的BACE抑製劑elenbecestat是該類藥物中的其中一種,它終於在9月份暫停了試驗。

像該類別的其他藥物一樣,elenbecestat被設計為阻止參與形成澱粉樣β肽的酶,該β肽聚集在特征性澱粉樣斑塊中,這是阿爾茨海默氏症的標誌,其失敗是數十種靶向澱粉樣蛋白的藥物中一種。

由於安全性和有效性問題,其他BACE抑製劑被擱置,多項試驗表明該藥物對治療沒有影響,在某些情況下,實際上可能導致症狀惡化得更快。

在對MISSIONAD 3期臨床試驗的數據進行檢查後發現這種藥物是沒有前途的,之後Elenbecestat退出研究,因此安全性似乎再次成為其主要問題。

就在lanabecestat臨床試驗之前,仍然有樂觀的研究人員建議,如果在症狀緩解前的阿爾茨海默氏病患者中應該盡早使用,則可能在使用澱粉樣蛋白靶向抗體抑製後給予更低劑量的BACE抑製劑。

其他人則推測某些BACE研究的結果是否較差,是否意味著對BACE和澱粉樣肽產生的高水平抑製可能以某種方式幹擾神經元的正常功能。現在,在後期測試中沒有候選者時,至少在大規模試驗中,這些假設似乎不太可能得到驗證。

Emricasan

適應症:非酒精性脂肪性肝炎

公司:諾華與康納斯公司(Conatus)

幾年來,非酒精性脂肪性肝炎(NASH)一直是製藥行業關注的重點,數十種療法正在醞釀之中,但事實證明,要解決這一難題仍舊是一個艱巨的任務。

康納斯(Conatus)的泛半胱天冬酶抑製劑emricasan是NASH的一對藥物之一,該藥物入選了我們的2019年名單,其失敗使該公司損失了與諾華公司的合作關係,並在2007年簽署了5000萬美元的預付款,並迫使其裁員40%。

在ENCORE-LF 2b期臨床試驗中,Emricasan不能在主要終點觀察中取得與安慰劑比較的數據,該終點觀察患者是否死亡,是否遭受新的代償失調事件或接受兩種劑量的肝病進展。同時,另一項研究發現,Emricasan在改善代償性NASH肝硬化患者的平均肝靜脈壓力方麵並不優於安慰劑。

該結果是來自其他類似Emricasan的臨床數據之後所取得的,因此這並不令人驚訝,但它對Conatus公司的影響卻是深遠的。

這家生物技術公司還暫停了臨床前階段caspase-1抑製劑CTS-2090的開發,並委托Oppenheimer&Co.尋找戰略替代方案,以尋求某種方法來為其陷入困境的投資者挽回一些損失。預計到今年年底,它的現金或流動資產將隻有1000萬到1500萬美元,所以給他們的時間不多了。

在肥胖和糖尿病患者上升的推動下,NASH(一種以酒精纖維化和炎症為特征的非酒精性脂肪肝疾病)正在成為全球主要的醫療保健問題,估計將影響近10億人。隨著越來越多的疾病患者發展為肝硬化和肝衰竭,預計它將在未來十年內成為肝移植的主要原因。

這是一種複雜的疾病,通常沒有症狀。多年來,人們一直錯誤地認為抗糖尿病藥物將有助於控製這種疾病,從而阻礙了NASH治療方法的發展。

Entresto

適應症:射血分數保留的心力衰竭

公司:諾華

諾華的Entresto(sacubitril / valsartan)在2015年獲批用於低血壓心力衰竭治療,但由於臨床數據顯示不佳,他是首個投資超過10億美元的心血管和心力衰竭類藥物。

HFrEF或收縮性心力衰竭常見於其心髒肌肉無法有效地將富含氧氣的血液推至全身的患者。但是,某些患有心力衰竭的人在心髒跳動時會排出正常量的血液,這種類型的心髒衰竭被稱為“舒張性”心力衰竭。

Entresto很有希望在HFpEF中有效,HFpEF約占所有心力衰竭病例的一半,在女性和老年人中更為常見,目前尚無批準的治療方法。據估計,HFpEF的成功可能為Entresto獲得約1300萬人的全球患者。

事實證明,Entresto在7月宣布的PARAGON-HF臨床試驗在中證明是令人失望的,它沒有達到減少死亡和緊急住院的主要目標,並威脅到諾華希望獲得50億美元的峰值銷售額。

心髒專家認為,HFpEF對於藥物而言是一個更加艱巨的挑戰,因為它是一種高度多樣化的疾病,並且可能是由多種因素共同導致的,包括心髒,血管或腎髒的結構變化,甚至是血液攜帶氧氣的效率。

諾華並沒有放棄擴大Entresto的用途,並在11月的美國心髒協會大會上報告了PARAGON-HF和另一項名為PARADIGM-HF的研究的進一步分析,該研究表明對某些患者具有一定的治療效果。其中包括婦女,心髒左心室結構改變的人以及血壓分數範圍較低端的人(57%或以下)。當血壓分數低於40%時,心力衰竭通常被歸類為HFrEF。

諾華公司表示將向全球監管機構提供新數據,以確定Entresto在HFpEF中的下一步發展。

Fevipiprant

適應症:過敏性哮喘

公司:諾華

諾華在該清單上的第二項藥物是氟維普蘭,一種口服活性的前列腺素DP2受體拮抗劑,在涉及過敏性哮喘患者的兩項3期試驗中未能改善肺功能。

Fevipiprant(也稱為QAW039)被稱為諾華的另一大特效藥。較早的試驗表明,它可能能夠改善症狀和回複肺功能,減輕炎症,甚至可能有助於逆轉過敏性哮喘。

盡管有希望,但在兩項涉及哮喘未控製患者的3期臨床試驗中,Fevipipant未能改善患者肺功能(與安慰劑相比)。一項2b期臨床試驗表明,該藥物是第一種減少氣道平滑肌質量的藥物,這是哮喘疾病嚴重程度的指標,並可能使患者減少使用大劑量類固醇。

但令人失望的是,氟吡匹普蘭的結果並非人們所期待的那樣,因為來自阿斯利康,Actelion和Amgen的其他DP2拮抗劑在臨床試驗中也失敗了,諾華在其早期研究中也承認了一些失敗原因。

諾華仍在進行中度至重度哮喘加重的氟苯呱丁胺的兩項試驗,有關數據將於明年獲得,因此該計劃尚未終止。然而,失敗的過敏性哮喘試驗給Gossamer Bio帶來了壓力,Gossamer Bio的DP2拮抗劑GB001處於嗜酸性哮喘(一種嚴重的呼吸道疾病亞型)的2b期臨床試驗中。

Opdivo

適應症:膠質母細胞瘤

公司:百時美施貴寶

當試圖為多發性侵襲性腦癌膠質母細胞瘤(GBM)尋找新療法時,2019年最大的失望之一是該疾病的免疫腫瘤學方法的失敗。

百時美施貴寶的PD-1抑製劑Opdivo(nivolumab)的CheckMate-548臨床試驗在新診斷的GBM的化學治療和放射治療的標準治療基礎上,未能改善無進展患者的生存期(PFS)。該試驗招募了具有稱為MGMT的特定生物標記物的患者,用於確定GBM的最佳治療方法。

FDA在近15年內沒有批準一線GBM治療的新療法,Merck&Co.現在通用的Temodal(temozolomide)是2005年所批準的,但是這種治療方法五年生存率仍然低至不到每年診斷出該疾病的300000左右的人占5%。

但是,BMS尚未針對GBM放棄Opdivo。它正在繼續CheckMate-548試驗,以查看將Opdivo添加到替莫唑胺和放療的標準療法中是否可以延長總體生存期(OS)。這是一個很難達到的終點,但是對於藥物而言,錯過PFS讀數卻可以在統計學上顯著提高OS的情況並非鮮見。

盡管如此,這是BMS在GBM中第三次針對Opdivo的試驗失敗,對於這種形式的癌症進行免疫治療的可能性存在嚴重的疑問。

Opdivo的一項較早試驗(CheckMate-498)顯示,在新診斷的患者中,PD-1藥物和放射線的結合未能超過化療的治療效果。同時,在2017年報告的複發性GBM的CheckMate-143試驗中,Opdivo與2009年被FDA批準為二線選擇的羅氏Avastin(貝伐單抗)不匹配。

一些科學家認為,令人失望的結果可能源於腫瘤微環境中T細胞的缺乏,從而阻礙了藥物“阻止”免疫係統的能力。藥物也很難穿透血腦屏障並靶向中樞神經係統內的腫瘤。

Pexa-Vec

適應症:肝細胞癌

公司:Transgene,SillaJen

利用病毒的細胞殺傷能力來治療腫瘤這一觀點令人信服,並且已經取得了一種獲批準的療法,即用於晚期黑素瘤的安進公司的Imlygic(talimogene laherparepvec),該療法在2015年獲得了FDA的批準。

Imlygic尚未取得商業成功的部分原因是檢查點抑製劑已成為治療黑素瘤的有效方法,但這並沒有阻止製藥公司,默克,強生和AbbVie一起進入溶瘤病毒治療(OVT)方麵的許可或收購交易。

考慮到樂觀的背景,法國生物技術公司Transgene和合作夥伴SillaJen決定中止其溶瘤病毒候選藥物Pexa-Vec(pexastimogene devacirepvec)在肝癌中的試驗,這警告了這種方法的潛在缺陷。

不幸的是,根據一項試驗的無效性分析,盡管第2階段的結果表明生存率有所提高,但轉基因和SillaJen的OVT並沒有單獨增加Nexavar的療效。

Pexa-Vec是一種經過修飾的牛痘病毒,已被設計用於表達增強免疫力的細胞因子GM-CSF,是Transgene OVT計劃的主要候選藥物,並且是唯一超越臨床前發展的SillaJen藥物,因此可以預見,兩家公司的股價均大幅下跌。

這次失敗對於SillaJen來說是一筆更大的交易,SillaJen的市值達到了30億美元,這在很大程度上要歸功於Pexa-Vec的潛力。Transgene還有另一種OVT候選藥物TG6002,用於患有無法切除的肝轉移的直腸癌患者,已開始一項1/2期臨床試驗,而另一項試驗則於年底前開始。

SillaJen似乎決心繼續使用Pexa-Vec,認為該試驗的失敗歸結於接受包括化學療法在內的挽救療法的患者比例的失衡,這使結果偏向於對照組。然而,公司上個月表示,還是決定放棄臨床試驗。

Praliciguat

適應症:心髒衰竭

公司:Cyclerion

Cyclerion Therapeutics剛從Ironwood Pharma分離出來僅幾個月,當時它被迫放棄其領先藥物。

波士頓生物技術公司在10月表示,在心力衰竭(HFpEF)和糖尿病性腎髒疾病的心力衰竭的2期研究中,帕拉西瓜缺乏有效作用。它停止了用於HFpEF的藥物的開發,但在看到一些跡象表明它可以改善腎髒疾病的生物標誌物後,暫時堅持使用腎髒疾病的適應症,即使它沒有達到統計學意義。

在安慰劑對照心力衰竭試驗中,Praliciguat無法提高HFpEF患者的運動能力。sGC刺激劑被認為通過修複受損的一氧化氮信號傳導途徑而起作用,該途徑被認為會引起血管壁平滑肌的收縮和過度生長。

HFpEF是一種難以治療的心力衰竭,未經批準的治療方法令人失望,這標誌著該疾病與諾華的Entresto一起是此名單15名中第二位失敗的案例,這一失敗打破了2019年出現突破性療法的希望。

但是,在這方麵仍然有一些希望。11月,默克公司和拜耳公司在心力衰竭(HFrEF)的VICTORA 3期臨床試驗中,其sGC刺激劑Vericiguat報告了積極的結果,盡管中期SOCRATES研究結果不一。

盡管如此,默克和拜耳還在進行HFpEF的第二階段試驗,據說該試驗將於2019年底完成。

Rapastinel

適應症:重度抑鬱症

公司:Allergan

Rapastinel是一種抑鬱症藥物,Allergan在2015年以5.6億美元的價格收購了Naurex的Rapastinel,在今年進行了至少四項關鍵試驗未能實現其目標之後,Rapastinel現已被放棄。

該公司正在測試靜脈注射穀氨酸NMDA部分激動劑,作為對標準抗抑鬱藥反應不佳的重度抑鬱症(MDD)患者的附加療法。

在三項研究中,該藥物作為口服抗抑鬱藥的輔助劑均具有良好的耐受性,但未能在包括蒙哥馬利-奧斯伯格抑鬱量表或MADRS在內的研究終點上與安慰劑區分開。該藥物作為單一療法的第四次試驗在中期讀出階段也沒有在MDD中留下痕跡。

rapastinel失敗的消息出現時,剛好FDA批準了詹森氏Spravato(esketamine)的抗抑鬱治療藥物,後者是一種由氯胺酮衍生的鼻噴霧劑,是數十年來首款具有新穎作用機製的抗抑鬱藥。Spravato還被認為可以通過NMDA途徑發揮作用,並出現在2019年十大產品中。它被強生公司(Johnson&Johnson)認為具有超過10億美元的銷售潛力,因為它的起效速度比口服口服藥要快得多。

Allergan正在研發一種後續藥物,一種稱為apimostinel的rapastinel的類似物,據稱具有更大的效力,並具有皮下或口服給藥的潛力。這不再出現在艾爾建的產品線中。但是,仍列出了另一種NMDA藥物(已從Naurex衍生公司Aptinyx許可)。

該藥物稱為AGN-241751,是NMDA的口服活性部分共激動劑,根據該公司的最新更新資料,該藥物已進入第2階段。

rapastinel的損失也給AbbVie敲了敲響。AbbVie同意在今年早些時候以630億美元的巨額合並收購Allergan。

ResVax

適應症:呼吸道合胞病毒

公司:Novavax

曾有人吹捧諾瓦克斯的呼吸道合胞病毒(ResVax)可能成為有史以來最暢銷的疫苗,但在今年進行了第三階段失敗之後,這種可能性似乎很小。

三年前,ResVax對近12000名60歲以上的成年人進行了安慰劑對照研究,該試驗測試了它是否能夠抵禦下呼吸道的RSV相關疾病。當時,該公司表示進一步的試驗是針對嬰兒進行測試,並在蓋茨基金會的支持下啟動了一項8900萬美元的試驗。

到今年2月,Novavax承認疫苗無效。這項為期4年的研究對4600名孕婦進行了研究(在妊娠中期使用ResVax),並沒有支持這樣的假說,即免疫力可以傳遞並在嬰兒出生後的90天內保護嬰兒。這意味著需要另外的臨床試驗來獲得FDA的批準。

盡管該疫苗對RSV相關的下呼吸道感染(LRTIs)僅具有39%的保護功效,但它能夠將住院患者減少25%,將RSV相關LRTI住院減少44%。

Novavax認為在歐洲有條件批準該疫苗時可能會有所作為,但在9月份,該公司一份文件中透露,EMA並不打算批準此疫苗,也可能會要求再次申請。

總部位於馬裏蘭州蓋瑟斯堡的生物技術公司上個月表示,“正在繼續與全球監管機構和潛在合作夥伴進行討論,以探索將ResVax推向全球市場的機會。”

盡管葛蘭素史克公司和默沙東公司有候選藥物正在通過臨床試驗,但目前尚無批準的RSV疫苗可用於應對每年全球估計發生的6400萬RSV感染。該疾病的藥物開發也一直是一個挑戰。如果阿斯利康聲稱已批準與賽諾菲合作的抗體MEDI8897,該領域可能會取得所希望的成功,該抗體正在美國和歐洲進行審查。

截至第三季度末,Novavax的現金儲備仍約為7600萬美元,但其研發支出可能會急劇增加(即使保留了ResVax),因為它為其另一項主要候選疫苗:四價流感進行了三期臨床試驗。

Rivipansel

適應症:與鐮狀細胞性貧血相關的血管閉塞性疾病

公司:GlycoMimetics,Pfizer

對於鐮狀細胞疾病(SCD)的患者來說,2019年總體上可謂是可喜的一年,其中有兩項新藥批準和基因療法試驗呈陽性數據,但GlycoMimetics錯過了。

8月,該生物技術公司披露了由其長期發展合作夥伴輝瑞公司進行的rivipansel的3期試驗全麵失敗,該藥物缺少其主要終點指標。

試驗涉及6歲及以上患有SCD的患者,這些患者因血管閉塞性危機(VOC)入院並需要接受靜脈內阿片類鎮痛藥治療。已對Rivipansel進行了測試,以查看它是否可以減少患者出院並減少阿片類藥物的使用時間,但全麵失敗。

在SCD中,血管內選擇素的數量增加,這使血細胞更易於粘附在表麵。rivipansel可以幫助清除阻塞血管的團塊紅細胞,並引起這種疾病的特征性疼痛發作(稱為VOC)。

輝瑞早在2011年就與GlycoMimetics簽署了一項價值3.4億美元的協議,以購買實驗藥物GMI-1070。

失敗令GlycoMimetics和輝瑞公司大失所望,但對於SCD患者,醫生和家屬治療的選擇性總體上正在改善。

上個月,FDA批準了Global Blood Therapeutics的Oxbryta(voxelotor)用於治療12歲及以上患者的SCD。美國SCD協會表示,該藥有望“改變這種疾病的病程”。它通過防止導致紅細胞變形為SCD中特征性鐮刀形狀的血紅蛋白聚合而起作用。

幾周前,美國監管機構還批準了諾華的抗P選擇素抗體Adakveo(crizanlizumab)作為預防SCD的青少年和成人中VOC的首個靶向治療藥物。

同時,6月,藍鳥生物公司的基因療法Zynteglo在歐洲因另一種稱為β地中海貧血的血液疾病而獲得了有條件批準,並且正處於SCD的後期開發階段。

Rova-T

適應症:小細胞肺癌

公司:AbbVie

艾伯維(AbbVie)在我們的失敗案例中的第二個項目是Rova-T,這是一種抗體偶聯藥物,在小細胞肺癌(SCLC)的一項與吸煙有關的難以治療的癌症的3期研究中失敗之後,最終不得不停止。

三年前,AbbVie通過以58億美元的價格收購了Stemcentrx的Rova-T(羅華單抗tesirine),這是基於在SCLC中的中期臨床數據,另外還有40億美元的預付款。從那以後,ADC作為這種癌症的第三,第二和最後一線維持治療依次失敗,除了外科手術和化學療法以外,幾乎沒有其他治療選擇。

Rova-T的靶向δ樣蛋白3(DLL3),該蛋白在SCLC患者中超過80%的腫瘤中表達。它旨在將細胞毒性有效載荷直接傳遞至表達DLL3的癌細胞,同時保留健康細胞並減少副作用。

8月份報道的MERU試驗是AbbVie的最後一根救命稻草,該藥物在SCLC一線化學療法作為維持治療後給予安慰劑後顯示無生存益處。該公司決定不繼續開發其他與DLL3相關的癌症,而是選擇將研發支出轉移到更有前景的項目上。

Rova-T變成了一次昂貴而毫無結果的嚐試,AbbVie在今年早些時候證實,它將吸收與Stemcentrx交易有關的約40億美元的減值準備。該公司依賴200億美元產品Humira(adalimumab),該產品目前正麵臨生物仿製藥的競爭。

從那以後,新產品的批準,例如用於關節炎的JAK抑製劑Rinvoq(upadacitinib)和用於牛皮癬的Skyrizi(risankizumab)的批準,已經減輕了一些壓力,但它們正在進入競爭激烈的市場。

加上當然還有與肉毒杆菌毒素生產商艾爾建(Allergan)進行的630億美元合並,以緩解在2023年美國Humira競爭之前帶來的現金短缺。失去Rova-T是沉重的打擊,特別是因為該公司曾建議該藥物的峰值銷售達到50億美元。

SB-913

適應症:II型粘多糖貯積症

公司:Sangamo Biosesciences

Sangamo Biosesciences致力於鋅指核酸酶(ZFN)基因編輯平台已有多年曆史,早於競爭對手CRISPR出現之前,但從臨床試驗中進行的早期結果並不令人滿意。

早在2月,該生物技術的股票受到重創,其基於ZFN的領先療法SB-913在1/2 CHAMPIONS期研究中未能啟動,該研究涉及患有罕見遺傳病II型黏多糖貯積症(II型)的患者,或亨特綜合征。在人類體內進行基因組編輯產生數據的第一個試驗中,這是一個巨大的失敗。

ZFN方法涉及切割細胞DNA,以便插入新序列,在這種情況下,該基因編碼的MPS II缺陷的稱為IDS的酶。

Sangamo當時表示,它可能必須將注意力轉移到第二代ZFN技術上,希望它具有更大的效能。

自那以後,已經確認沒有其他患者會接受第一代ZFN,並且其下一個體內基因組編輯臨床試驗預計將於2020年底開始。

在參與CHAMPIONS試驗的六名患者中,有五名患者SB-913既沒有顯示出IDS酶的增加,也沒有顯示出糖胺聚糖的減少,而糖胺聚糖的積累是由於IDS水平不足而對MPS II造成傷害,包括器官損害。

第六名接受最高劑量SB-913的患者IDS短暫升高,六周後消失,Sangamo將其歸因於輕度炎症的發展,認為輕度炎症與免疫反應有關。該結果使該公司感到安慰,該公司表示打算對另外三名患者進行高劑量試驗。

同時,Sangamo一直在談論其在A型血友病和Fabry疾病中的基因治療計劃以及ZFN技術在離體基因編輯應用(如ST-400,地中海貧血症和鐮狀細胞性疾病治療)中的潛力。

Selonsertib

適應症:非酒精性脂肪性肝炎

公司:Gilead Sciences

吉利德科學公司(Gilead Sciences)的ASK1抑製劑selonsertib被認為是具有挑戰性的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)類別中的領先者,希望今年上市,但在兩項表明該計劃結束的3期試驗中均未達到目標。

Selonsertib是吉利德(Gilead)臨床計劃中的三種NASH藥物之一,希望它可以幫助減少脂肪肝患者的纖維化或疤痕形成。

隨後在4月份進行了STELLAR-3試驗,在該結果中,selonsertib在減少橋接纖維化患者(也稱為3期纖維化)的結疤方麵比安慰劑要差,這是由NASH引起的。一些分析師表示,鑒於第二階段表現平淡,結果並不令人驚訝。

吉利德(Gilead)的其他兩個臨床階段NASH資產正在開發中,分別是FXR激動劑cilofexor和ACC抑製劑firsocostat,它們都處於中期測試階段。現在,盡管NASH是一個艱難的目標,並且在過去幾年中已經宣布失敗了許多其他候選藥物,包括吉利德自己的辛妥珠單抗,但如今,它麵臨著被其它競爭對手超越的前景。

到目前為止,隻有一種新療法(Intercept Pharma的奧貝膽酸)在試驗中顯示出活性,盡管它存在一些安全隱患,包括某些患者的嚴重瘙癢。該藥物已作為Ocaliva出售給原發性膽源性膽管炎,並已在NASH申請批準。對該藥物的最高銷售額估計為20億美元,前提是該藥物獲得了NASH的批準。

吉利德堅稱,它將從失敗的STELLAR試驗中汲取經驗,例如通過為NASH開發新的診斷程序來改進試驗,並將努力推動其他候選方案的發展。它認為有效治療NASH的關鍵在於藥物組合,當ATLAS組合試驗在未來幾周內宣讀時,它將對前進的道路有更清晰的認識。

同時,它繼續增加其在該領域的研發計劃,例如最近與Insitro達成的10億美元交易,其中包括1500萬美元的預付款,以創建NASH的疾病模型並發現影響疾病進展或消退的靶標。

Toca 511 / Toca FC

適應症:複發性高級神經膠質瘤

公司:Tocagen

在AbbVie的Depatux-M和Bristol-Myers Squibb的Opdivo未能達到該等級之後,Tocagen成為癌症晚期計劃的最後一批公司,但在9月,它揭示了其Toca 511/Toca FC基因治療也很失敗。與Toca 5試驗中的標準治療相比,它錯過了總體生存的主要終點,並且也未能實現其所有次要結果指標。

Toca 511是可注射的逆轉錄病毒複製載體,可被遞送至癌細胞並編碼稱為胞嘧啶脫氨酶(CD)的前藥激活酶。同時,Toca FC是一種研究性的化學療法前藥5-氟胞嘧啶(5-FC),直到被CD催化才有效。該療法的基本原理是癌細胞表達CD並因此激活治療的化學成分,從而保留健康的組織。

Tocagen正在進行新診斷的膠質母細胞瘤治療的2/3期試驗和非肌肉浸潤性膀胱癌的1期試驗,但Toca 5在神經腫瘤學會年會上也有更多令人鼓舞的新聞報道。

在失敗試驗的亞組分析中,Tocagen說,在60例第二次HGG複發的患者中,與標準治療相比,死亡風險降低了57%,是傳統方法的兩倍。IDH1突變的患者受益最大。

如果Toca 511/ Toca FC確實是末端的,它將使Celgene的蛋白酶體抑製劑marizomib成為可能在未來幾年內在膠質母細胞瘤中產生陽性晚期結果的少數藥物之一。



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